眼睛是人們感受世界、與外界交流的重要器官。眼用凝膠劑是直接用于眼部治療的制劑，該制劑關(guān)于安全性及質(zhì)量可控性方面的要求逐漸趨于注射劑?！吨袊?guó)藥典》將眼用制劑的生產(chǎn)納入到無(wú)菌藥物管理的范疇內(nèi)，加強(qiáng)眼用凝膠劑無(wú)菌工藝水平對(duì)提高眼用凝膠劑質(zhì)量意義重大。
一、加強(qiáng)眼用凝膠劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝的重要性分析
因眼用凝膠劑特殊的給藥部位，無(wú)菌生產(chǎn)是保障患者用藥安全的關(guān)鍵，因此相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)必須要給予眼用凝膠劑無(wú)菌制備工藝高度重視。美國(guó)FDA于2006年發(fā)表聲明：博士倫公司因角膜感染問(wèn)題，決定永久停售潤(rùn)明水凝護(hù)理液。這一事件給我們敲響了警鐘：眼用制劑生產(chǎn)時(shí)必須要嚴(yán)格遵循無(wú)菌要求，切實(shí)提高患者用藥的安全性。雖然當(dāng)前眼用凝膠劑都推行無(wú)菌檢查，但是實(shí)際檢查均是抽樣檢查，抽樣存在概率問(wèn)題，所以檢查結(jié)果并不能將樣品被污染情況真實(shí)反映出來(lái)。由此可見(jiàn)最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢查并不能保證無(wú)菌制劑的安全性，必須要在生產(chǎn)過(guò)程中采用科學(xué)的滅菌工藝。
二、眼用凝膠劑生產(chǎn)中的無(wú)菌控制
（1）生產(chǎn)環(huán)境潔凈度達(dá)到級(jí)別要求
中國(guó)GMP指出，稱量原輔料時(shí)，非無(wú)菌的原輔料可在C級(jí)區(qū)稱量；若為產(chǎn)塵物料，需采用全排等措施避免因粉塵擴(kuò)散出現(xiàn)交叉污染的情況。稱量無(wú)菌原輔料時(shí)，必須在B+A的環(huán)境下進(jìn)行；如果需采用隔離器，那么至少要在D級(jí)區(qū)域操作。配制藥液時(shí)，灌裝封口前需除菌過(guò)濾的凝膠劑一般在C級(jí)區(qū)域進(jìn)行；若灌裝封口前不能進(jìn)行除菌過(guò)濾，那么應(yīng)該在B+A的環(huán)境下操作；若采用隔離器操作技術(shù)灌裝，那么隔離器內(nèi)部必須要達(dá)到A級(jí)潔凈度，背景區(qū)應(yīng)該達(dá)到D級(jí)及以上潔凈度。
（2）生產(chǎn)設(shè)備清潔及滅菌工作
生產(chǎn)眼用凝膠劑必須要設(shè)計(jì)合理的管路及安裝工程。若眼用凝膠劑不含特殊成分，僅僅通過(guò)注射用水就可對(duì)設(shè)備進(jìn)行在線清洗。而設(shè)計(jì)管路不可能僅憑注射用水清洗干凈，必須用其他清潔劑清洗，并驗(yàn)證清洗效果及殘留。針對(duì)與無(wú)菌藥液接觸的配罐、緩沖罐(料斗)、管道、密封零件等，還需對(duì)其進(jìn)行滅菌。材質(zhì)耐高溫的設(shè)備，可用干熱滅菌或純蒸汽進(jìn)行滅菌，但滅菌時(shí)可能腐蝕設(shè)備，所以必須要精心選擇設(shè)備材質(zhì)。針對(duì)藥液配制設(shè)備及灌裝設(shè)備的零部件應(yīng)采用在線滅菌，若沒(méi)有在線滅菌的條件，在轉(zhuǎn)移、裝配時(shí)必須要注意無(wú)菌控制。在進(jìn)行灌封等操作時(shí)，可采用無(wú)菌隔離技術(shù)。而開(kāi)展無(wú)菌隔離技術(shù)的條件有：開(kāi)放式潔凈室、完全隔離裝置、受隔離系統(tǒng)以及限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)。但造價(jià)相對(duì)較高，因此具體應(yīng)用受到限制。
（3）加強(qiáng)物料管理
生產(chǎn)眼用凝膠劑一般采用注射用水稀釋或配制?！吨袊?guó)藥典》明確規(guī)定，直接接觸藥液的氣體必須要給予除菌過(guò)濾處理，因此，操作人員應(yīng)定期對(duì)除菌過(guò)濾器及呼吸過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，生產(chǎn)期間要盡量使呼吸過(guò)濾器處于干燥狀態(tài)，這能避免過(guò)濾器堵塞等情況的發(fā)生。此外，還應(yīng)該定期對(duì)氣體進(jìn)行微粒子檢測(cè)、無(wú)菌性檢測(cè)。眼用凝膠劑的原輔料多為液態(tài)、固態(tài)，操作人員應(yīng)適當(dāng)控制這些起始物料的微生物污染水平，這樣才能使綜合微生物負(fù)荷達(dá)到除菌過(guò)濾器的過(guò)濾要求，以免出現(xiàn)因單個(gè)或多個(gè)被微生物污染的組分導(dǎo)致無(wú)菌生產(chǎn)產(chǎn)品成為污染品的情況。此外，還應(yīng)該做好內(nèi)包材的滅菌處理。我國(guó)眼用凝膠劑內(nèi)包材生產(chǎn)環(huán)境級(jí)別普遍低于制劑生產(chǎn)的環(huán)境級(jí)別，未達(dá)到眼用凝膠劑的生產(chǎn)要求。許多生產(chǎn)企業(yè)為了清除因靜電吸附到瓶?jī)?nèi)的可見(jiàn)異物，對(duì)外購(gòu)的內(nèi)包材進(jìn)行清洗，這在一定程度上增加了二次污染風(fēng)險(xiǎn)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，建議在灌裝前用帶有離子風(fēng)的潔凈壓縮空氣吹瓶裝置，去除瓶?jī)?nèi)可見(jiàn)異物。許多內(nèi)包材受材質(zhì)限制不能采用熱力滅菌，一般采用環(huán)氧乙烷氣體滅菌或輻照滅菌。無(wú)論采用何種滅菌方式，在滅菌前應(yīng)該采用三層以上的密封包裝，為后續(xù)生產(chǎn)操作提供保障。
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（4）提高操作人員無(wú)菌操作技術(shù)
加強(qiáng)操作人員管理也是眼用凝膠劑無(wú)菌生產(chǎn)流程的重要環(huán)節(jié)。首先，需要對(duì)操作人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，增加其GMP、微生物學(xué)等知識(shí)儲(chǔ)備，提高其無(wú)菌操作技能。此外，還應(yīng)該持續(xù)對(duì)操作人員進(jìn)行宣導(dǎo)無(wú)菌操作的重要作用，確保各項(xiàng)操作均能嚴(yán)格按照無(wú)菌操作要求進(jìn)行。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)域的操作人員，還應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行無(wú)菌更衣確認(rèn)，確認(rèn)其合格后才能正式進(jìn)入該區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)操作。通過(guò)專業(yè)培訓(xùn)及考核，規(guī)范工作人員無(wú)菌操作行為，培養(yǎng)其質(zhì)量意識(shí)，保證生產(chǎn)期間出現(xiàn)的各種偏差能及時(shí)得到解決。
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